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MicroFab | 利用喷墨打印技术制备可溶性微针

作者:上海睿度光电科技有限公司 2022-10-31T00:00 (访问量:5230)

可溶性微针(DMN)作为疫苗输送的新型递送系统,疫苗被整合到微针结构中,在皮肤上使用时,微针穿透角质层,并将疫苗传递给身体,产生免疫反应。爱尔兰科克大学药学院Abina M. Crean教授利用MicroFab的压电喷墨打印技术,在高500μm,底部直径166μm的微针上,成功制备了双层DMN。压电喷墨技术在皮升范围内的液滴体积精度变化为5%,可以精确控制液体制剂的分配,是商业化制造含有临床相关流感疫苗的双层DMN的前沿技术。


介绍

皮肤是一种免疫功能丰富的组织,也是人体最大的器官。理论上,皮肤是疫苗和药物分子传递的理想目标。然而,由于皮肤外层坚硬、富含脂质的角质层,大多数生物药物和小分子都无法渗透皮肤。可溶性微针(DMN)作为疫苗输送的新型递送系统,疫苗被整合到微针结构中,在皮肤上使用时,微针穿透角质层,并将疫苗传递给身体,产生免疫反应。这种经皮疫苗输送系统消除了利器废物和针刺损伤的风险,且与涂层微针装置相比,可溶解的微针拥有更高的药物负载。

 
DMN的常规生产方法是将液体制剂分配到聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具中,然后进行干燥。但是PDMS具有疏水性和高界面张力等特性,故其生产时模具润湿不足会导致空气滞留在其孔内,导致微针尖端形成较差。压电喷墨技术是一种“按需”的喷墨打印技术,允许生产低皮升范围(1-70皮升)的液滴尺寸,配合运动平台可以实现定位精确地分配。科克大学药学院研究的主要目的是利用压电喷墨技术制备双层DMN,除了制造微针结构外,重要的是还要证明在配药过程中保持了要纳入DMN的候选疫苗的完整性。因此,还有部分研究是证明压电分配后的季节性流感疫苗的完整性。
 
利用MicroFab微液滴发生系统以及Thorlabs步进电极搭建的样品制备平台如图1和图2所示。
 
▲ 图1 压电点胶系统框图
 
▲ 图2 压电点胶系统实物图
 
微针孔由PDMS根据硅阵列母版制成,其中微针尺寸为500μm高,密度为每1cm2含有25个微针,将含有30%(w/v)脱水海藻糖、0.15%(w/v)刚果红(用于可视化目的)、含/不含1%(w/w)PVA 13-88的液体溶剂填充到模具微针状孔中。如图3所示,其为各种参数的平均值曲线,(a)Z值、(b)表面张力、(c)粘度和(d)接触角,(●) 代表海藻糖(▲) 代表PVA和(■) 表示聚山梨酯80。配方1-9为实验的初步设计,配方10-11是经评估用于改进配方设计的额外配方。该表列出了配方组成及其各自的平均表面张力、粘度、计算的Z值、PDMS上的接触角、压电喷射的适用性和模具润湿的适用性。
 
▲ 表1 压电点胶和PDMS润湿的配方
 
▲ 图3
 
在开发按需液滴分配系统时,可以形成稳定的液滴是精确分配液体制剂到微针孔的关键。采用喷口直径80µm的压电喷头(MicroFab),在压电驱动后50-400µs的时间段内,使用CCD相机的频闪图像捕获捕获的液滴形成图像。两种配方均在30V和50Hz频率下启动。图4(a)30%海藻糖水性制剂形成卫星滴;图4(b)30%海藻糖/1%聚乙烯醇水溶液形成稳定液滴。
 
▲ 图4a                                                                                        ▲ 图4b

在压电驱动后50-400µs的时间段内,使用CCD相机的频闪图像捕获技术捕获30%海藻糖溶液配方的液滴形成图像。图5(a)在高背压和80V时下降驱动,以及图5(b)在低背压和60V时下降启动。所有液滴均以50Hz的频率分配。结果表明,压电分配是一种可行的技术,用于分配具有粘度和表面张力值范围的液体制剂配方。
 
▲ 图5a                                                                                        ▲ 图5b

如图6所示,在不同电压(30V、50V和80V)和频率(50、1000和16000Hz)下分配之前和之后,通过SRID分析检查30%(w/v)海藻糖和1%(w/v)聚乙烯醇配方中季节性流感疫苗的生物完整性,结果证明了压电喷墨技术制备三价灭活的亚单位流感疫苗的可行性。
 
▲ 图6

为了证明压电喷墨技术可以精确控制液体制剂用于双层DMN制造,通过将30%(w/v)海藻糖和1%(w/v)PVA的液体制剂到摸具中来制备双层DMN ,以创造DMN尖端(图7和8)。将刚果红添加到这些配方中,以使尖端配方与制造的DMN中的背衬层形成对比。结果表明,双层DMN可以成功地使用压电喷墨技术,且该技术可以精确的,有针对性的分配,使双层DMN可控制造。
 
▲ 图7
 
▲ 图8
 

结论

研究结果表明了压电喷墨技术在双层DMN制备中的成功应用,在昂贵的生物溶液或有限的疫苗抗原储备的情况下,这种分配方法是非常可取的,与其他分配技术相比,压电喷墨技术在皮升范围内的液滴体积精度变化为5%,可以精确控制液体制剂的分配,压电喷墨技术已被成功地证明是一种很有前途的、用于商业制造含有临床相关流感疫苗的双层DMN疫苗的技术。

资料来源:[1] Evin A. Allen et al. Dissolvable microneedle fabrication using piezoelectric dispensing technology[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2016, 500(1-2) : 1-10.

 

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