近日，香港理工大学李建华教授团队通过建立索拉非尼耐药的HCC（肝细胞癌）患者源性的肿瘤异种移植模型(PDTXs)，探究HCC对索拉非尼的获得性耐药机制，发现EPHB2激酶在其中起到极其关键的作用，该研究确定了一个EPHB2/β-catenin/TCF1的正反馈环，可调节肝癌的肿瘤干性和对索拉非尼的耐药性，提示靶向该反馈环可能是对抗HCC获得性耐药的一种可行的治疗策略。 研究背景 肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是全球常见的恶性肿瘤之一，晚期患者居多且治疗效果差、复发率高。2007年索拉非尼获得FDA批准，成为HCC第一种全身性治疗药物，改善了HCC晚期患者的生存率。然而，由于HCC对索拉非尼的耐药性，生存率并不是十分乐观。因此，深入了解HCC对索拉非尼的耐药机制尤为重要。先前的研究证明，对索拉非尼耐药的HCC中肿瘤干细胞（CSC）的干细胞特性会增强，靶向介导肝CSCs特性的信号通路可能是逆转HCC耐药的一种策略。 研究思路 首先，研究者通过建立对索拉非尼耐药的HCC患者源性的肿瘤异种移植模型(PDTXs)，确定了研究靶点——耐药肝癌细胞系中上调最显著的激酶EPHB2。经测序及定量分析发现，肝脏CSCs标志物在PDTXs中显著上调，且肝癌组织中EPHB2的表达明显高于正常及肝纤维化组织，提示EPHB2的致癌性。为研究EPHB2在肝癌中的促肿瘤作用，研究者在免疫活性小鼠中进行内源EPHB2的敲除，发现内源性EPHB2敲除后肿瘤结节的大小和数量显著减少，且小鼠的存活时间更长。然后研究者进行了EPHB2过表达和敲除，证实EPHB2表达升高促进了成瘤，肝脏CSCs的标志物表达增加，药物处理效果较差，而敲除EPHB2后得到与上述相反的结果。接着，研究者探寻上下游效应因子，通过一系列体内外实验，最终确定了一个可以调节肿瘤干性与耐药性的EPHB2/β-catenin/TCF1正反馈环。 病毒产品及使用方法 点击下方链接，阅读原文！ 
